Revisão Bibliográfica sobre Alterações Citogenéticas em abortos espontâneos - Por Rafael Brandão e Henrique Moll

Caros leitores, segue abaixo uma revisão bibliográfica que apresentamos no dia 03 de Junho de 2014, como forma de Verificação Avaliativa II da disciplina Citogenética, ministrada pela professora PhD Luzirlane dos Santos Barbosa Braun no curso de Bacharelado em Biomedicina na Faculdade UnIcesp Promove de Brasília. É permitida a reprodução desse estudo desde que citada a fonte.

RESUMO:

O DNA (Desoxirribonucleic Acid) é um ácido nucléico de fundamental importância na síntese de proteínas. As moléculas de DNA , são em geral, muito longas, contendo milhões ou bilhões de nucleotídios unidos em sequencia formando os cromossomos. A Citogenética Humana é uma especialidade da Biomedicina que estuda os cromossomos humanos. Qualquer alteração no cariótipo é considerada uma aberração ou mutação cromossômica. As aberrações cromossômicas geralmente causam grandes alterações no funcionamento celular, produzindo doenças graves ou mesmo a morte do indivíduo portador da aberração. Este trabalho objetivou-se em abordar assuntos que vão desde a estrutura básica dos cromossomos até a importância do seu estudo nos casos de abortos espontâneos. Justificou-se na importância do aconselhamento genético aos casais com maior propensão a uma gravidez em que haja alto risco de gerar um indivíduo doente. Foram revisados estudos publicados na base de dados do Scielo, de forma que viesse ser evidenciado aspectos básicos sobre citogenética, bem como sua importância na determinação das causas em casos de abortos espontâneos. Concluiu-se que é importante que um casal que já tenha alguma criança ou parentes afetados por doenças genéticas busquem um aconselhamento genético.

1- INTRODUÇÃO:

O genoma é o conjunto de todos os dados transmitidos de uma geração de seres vivos para outra, armazenados em um organismo através de uma linguagem de códigos que traz em si todas as orientações genéticas que supervisionam a evolução e a atuação de todas as entidades vivas, e que também é responsável por armazenar as informações genéticas dos seres humanos. Informações que dão origem a fenótipos tais como: cor do cabelo, altura, cor da pele, dos olhos e etc. (GIBSON; MUSE, 2004).

O DNA (Desoxirribonucleic Acid) é um ácido nucléico de fundamental importância na síntese de proteínas. As moléculas de DNA , são em geral, muito longas, contendo milhões ou bilhões de nucleotídios unidos em sequencia formando os cromossomos. (CORREA, 2002).

A molécula de DNA, no entanto, não se encontra distendida no filamento cromossômico. A intervalos regulares, ela se enrola sobre grânulos de histonas, fromando estruturas globulares conhecidas pelo nome de nucleossomos (GIBSON; MUSE, 2004).

Fonte: Google Images

Segundo Gibson e Muse 2004, durante a condensação cromossômica, as regiões eucromáticas se enrolam mais frouxamente do que as heterocromáticas, que estão condensadas. As partes de um cromossomo separadas pelo centrômero são chamadas de braços cromossômicos. A relação de tamanho entre os braços cromossômicos, determinada pela posição do centrômero, permite classificar os cromossomos em quatro tipos:metacêntricos que possuem o centrômero no meio, formando dois braços de mesmo tamanho; submetacêntricos que possuem o centrômero um pouco mais deslocado da região mediana, formando dois braços de tamanhos desiguais; acrocêntricos que possuem o centrômero bem próximo a uma das extremidades, formando um braço grande e outro muito pequeno e telocêntricos que possuem o centrômero em uma das extremidades, tendo apenas um braço.

Quando a célula vai se dividir, o núcleo e os cromossomos passam por grandes modificações. Os preparativos para a divisão celular tem início com a condensação dos cromossomos, que começam a se enrolar, tornando-se progressivamente mais curtos e grossos, até assumirem o aspecto de bastões compactos (DAHIA, 2002).

A Citogenética Humana é uma especialidade da Biomedicina que estuda os cromossomos humanos. A técnica mais empregada para o estudo dos cromossomos humanos se baseia no cultivo de glóbulos brancos (leucócitos) em tubo de ensaio. Uma amostra de sangue é recolhida de um paciente e colocada em frasco que já contém meio de cultura composto por uma solução de minerais, vitaminas e aminoácidos. Adiciona-se ao meio uma substância denominada fito-hemaglutinina, que ativa as divisões celulares e faz com que após três dias, o frasco esteja repleto por grande número de leucócitos em divisão. Nesse ponto adiciona-se à cultura uma substância denominada colchicina que tem propriedade de bloquear as divisões celulares no estágio em que os cromossomos encontram se bem condensados (DAHIA, 2002).

Algumas horas depois da adição da colchicina, as células são recolhidas por centrifugação e colocadas em solução hipotônica, o que faz com elas inchem e os cromossomos se separem uns dos outros. Ao pingar gotas da solução hipotônica sobre as lâminas de vidro para serem examinadas, as células arrebentam e liberam seus cromossomos, que grudam na lâmina e podem ser corados (DAHIA, 2002).

Os humanos possuem 46 cromossomos em cada célula (com exceção das hemácias) originalmente herdados dos pais em que um lote de 23 cromossomos no óvulo e um lote de 23 cromossomos no espermatozóide. A primeira célula a ser formada (zigoto) tem portante 23 pares de cromossomos. Os membros de cada par cromossômico, um proveniente da mãe e outro do pai, são chamados cromossomos homólogos. Células que possuem pares de cromossomos homólogos são chamadas células diplóides, já o óvulo e o espermatozóide são células haplóides (GIBSON; MUSE, 2004).

Denomina-se cariótipo o conjunto de cromossomos presentes em uma célula. Mulheres e homens tem, no cariótipo 22 pares de cromossomos equivalentes e um par que os diferencia. Nas mulheres, o 23º par de cromossomo é composto por um par de cromossomos X, enquanto nos homens o 23º par é composto por um cromossomo X e um Y, exclusivo para o sexo masculino (GIBSON; MUSE, 2004).

O tamanho, a forma e o número de cromossomos são constantes entre os indivíduos de uma mesma espécie. Qualquer alteração no cariótipo é considerada uma aberração ou mutação cromossômica. As aberrações cromossômicas geralmente causam grandes alterações no funcionamento celular, produzindo doenças graves ou mesmo a morte do indivíduo portador da aberração (CORREA, 2002).

As aberrações cromossômicas podem ser numéricas, em que ocorre alteração no número de cromossomos das células, ou estruturais, em que ocorrem alterações da estrutura de um ou mais cromossomos do cariótipo (CORREA, 2002).

2 – OBJETIVOS:

2.1 - OBJETIVO GERAL:

O presente estudo tem como objetivo geral elucidar sobre aspectos básicos sobre a citogenética, abordando assuntos que vão desde a estrutura básica dos cromossomos até a importância do seu estudo nos casos de abortos espontâneos.

2.2 – OBJETIVO ESPECÍFICO:

Revisar a literatura em busca de estudos que aborde o assunto, de forma que seja discutida a importância do aconselhamento genético.

3 – JUSTIFICATIVA:

O estudo dos cromossomos humanos tem grande importância, uma vez que muitas doenças estão diretamente relacionadas a eles. Atualmente os cientistas são capazes de identificar pessoas com problemas cromossômicos fazendo previsões das chances de vierem a ter filhos afetados por esses problemas. Assim, pode-se fazer o que se chama de aconselhamento genético, ou seja, sugerir aos casais sobre a conveniência de se evitar uma gravidez em que haja alto risco de gerar um indivíduo doente.

4- METODOLOGIA:

Foram revisados estudos publicados na base de dados do SciELO, de forma que viesse ser evidenciado aspectos básicos sobre citogenética, bem como sua importância na determinação das causas em casos de abortos espontâneos.

Segundo Vieira e Ferrari 2011, aborto espontâneo é a perda do embrião ou feto antes da 20ª semana de gestação e a principal causa são alterações cromossômicas, cuja incidência é de pelo menos 50% nas perdas gestacionais de primeiro trimestre. O aborto se traduz de diversas maneiras na saúde da mulher e sua qualidade de vida. Diversos fatores estão associados a este evento, como por exemplo fatores genéticos, endócrinos, infecciosos, trombofílicos, anatômicos, tais como alterações da morfologia uterina, incompatibilidade imunológica materno-fetal, prejuízo da função placentária e também devido a fatores inexplicáveis.

O diagnóstico de alterações cromossômicas através do estudo citogenético, é importante para responder algumas questões enfrentadas pela mulher após a perda gestacional, podendo auxiliar na elucidação da causa da perda do embrião ou feto, identificando qual alteração cromossômica foi responsável pela perda ou, alternativamente, descartar o diagnóstico de cariótipo alterado, além de possivelmente fornecer importantes informações para o acompanhamento pré-natal em gestações futuras (VIEIRA; FERRARI, 2011).

Com o objetivo de evidenciar a importância da realização da citogenética no diagnóstico da causa da perda gestacional, analisando os prontuários de amostras de abortos espontâneos enviados para um laboratório privado no período de 2006 a 2011, Vieira e Ferrari 2011, analisaram as frequências das alterações cromossômicas e suas prevalências foram relacionadas com a idade materna e gestacional. O estudo foi realizado através da obtenção de dados dos prontuários de abortos espontâneos enviados para um laboratório privado da cidade de Curitiba-PR, no período de janeiro de 2006 a dezembro de 2011. A freqüência de alterações cromossômicas em produtos de abortamentos espontâneos observada no trabalho, estão de acordo com a literatura, que tem estabelecido um valor de aproximadamente 50%.

Vieira e Ferrari 2011, concluíram em seu trabalho que a explicação mais plausível para a alta incidência de alterações cromossômicas em abortos espontâneos precoces, é que o impacto clínico das alterações cromossômicas é enorme, pois geralmente estão associadas a má formações físicas, mentais, ou ambas, resultando em um desenvolvimento anormal do embrião, podendo ser incompatível com a vida. E que a alta incidência de alterações cromossômicas observadas no estudo reforçam a importância da realização do estudo citogenético em produtos de abortos espontâneos.

A etiologia do abortamento espontâneo é heterogênea e multifatorial, portanto, além do estudo citogenético e da análise dos fatores maternos que podem levar à perda gestacional, é importante também que seja feito um estudo clínico do feto abortado, quando a idade gestacional possibilitar (VIEIRA; FERRARI, 2011).

Segundo Vieira e Ferrari 2011, nos casos em que o cariótipo se revelar normal, é muito importante a pesquisa de outras causas que não citogenéticas. Embora nem sempre haja sucesso na elucidação da etiologia do abortamento espontâneo, o casal deve ser encaminhado a um serviço de aconselhamento genético para exames pertinentes que possam auxilia-los na orientação de futuras gestações.

O nascimento de uma criança saudável antes ou depois de um aborto não exclui a possibilidade de os genitores apresentarem rearranjo cromossômico balanceado, tornando-se também relevante a análise citogenética dos genitores (CORREA, 2002).

A incidência de perdas fetais, segundo a literatura, varia de 6,5% a 30% em gestações reconhecidas clinicamente. Cerca da metade dos abortamentos espontâneos (AE), definidos como interrupção de gravidez antes de 20 semanas de gestação, ocorrem por por anomalias cromossômicas do concepto sendo as aneuploidias as mais frequentes. Trissomias são observadas em 50 a 60%, seguidas pela monossomia do X (15 a 25%) poliplodia (20 a 25%) (TEIXEIRA, 2009).

Um estudo retrospectivo, feito por Teixeira et al, 2009, teve como objetivo investigar os cariótipos de 574 amostras de produtos de abortamentos espontâneos, bem como sangue periférico de casais com abortamentos espontâneos recorrentes, para estimar a frequência de alterações cromossômicas. Entre as 574 amostras analisadas, 250 (43,55%) apresentaram cariótipos normais, 113 (19,69%) alterados e em 211 (36,76%) não se obtiveram resultados. As cromossomopatias observadas entre os 113 cariótipos alterados foram: 80 aneuploidias, 23 euploidias e 10 alterações estruturais. A literatura relata também as aneuploidias como as alterações mais frequentes14. A aneuploidia mais frequente foi a Síndrome de Turner, apresentando 12 cariótipos 45,X e 5 mosaicismos (45,X/46,XX).

A trissomia mais frequente foi a do cromossomo 16. A elevada taxa de cariótipos sem resultados (36,76%) deveu-se ao número reduzido de células viáveis em mitose. Isso pode acontecer devido ao fato de que muitos abortos permanecem retidos por um tempo prolongado antes da curetagem, ou o material recebido pelo laboratório apresentar contaminação por bactérias e/ou fungos, material materno, ou ainda escassez de vilosidade coriônica (TEIXEIRA, 2009).

O estudo revelou que a análise citogenética dos 197 casais que apresentaram AER, 15 (7,6%) deles apresentavam alterações estruturais em um dos cônjuges, envolvendo, principalmente, inversão do cromossomo 9 e translocações equilibradas (TEIXEIRA, 2009).

Os abortamentos ocorrem em cerca de 15% das gestações diagnosticadas, e apesar de constituírem eventos comuns, a maioria das mulheres que têm um abortamento dá à luz criança saudável posteriormente (ROLNIK, 2010).

A probabilidade de um casal ter duas perdas consecutivas é de 2,2 a 4%. Dentre as principais causas de abortamento encontram-se as anomalias cromossômicas (numérica ou estruturais) representadas principalmente pelas trissomias, pelas polippoidias e pela monossomia do cromossomo sexual x (ROLNIK, 2010).

Aproximadamente 99% das gestações com anormalidades cromossômicas evoluem para abortamento. As aberrações mais frequentemente observadas são a trissomia do cromossomo 16 e monossomia do cromossomo sexual X. Sabe-se que as trissomias estão relacionadas a maior idade materna (ROLNIK, 2010).

No trabalho de Rolnik, 2010, foram realizados 428 análises de cariótipo em produtos de abortamento, a idade média das pacientes foi de 33 anos (variação entre 13 a 46 anos). Foram observados 145 resultados normais (33,9%) e 237 resultados anormais (55,4%). Em 46 amostras não houve crescimento celular (10,7%). As anormalidades numéricas foram as mais frequentes, destacando-se a trissomia do 16 (41 casos), a triplodia (27 casos), a monossomia do x (26 casos), a tetraploidia (13 casos) e a trissomia do 15 (13 casos).

Para Rolnik, 2010, grande parte dos abortamentos de primeiro trimestre são devidos a cromossomopatias 11. As anormalidades cromossômicas foram evidenciadas em 55,4% dos produtos de abortamento avaliados neste estudo, confirmando dados prévios da literatura que demonstram que 45% a 70% de todos os abortamentos de primeiro trimestre são decorrentes de anormalidades cromossômicas. Em estudo semelhante no qual foram avaliados 420 produtos de abortamento estratificados pela idade materna, encontraram 46% de anormalidades cromossômicas. Os autores sugerem a pesquisa de outros fatores etiológicos após duas perdas gestacionais precoces com cariótipo normal, o que levaria à antecipação do diagnóstico e à introdução mais precoce de medidas terapêuticas eficazes.

5 - CONCLUSÃO:

Diversas doenças humanas são hereditárias. O estudo dos genótipos de um casal e de seus parentes permite, em certos casos, estimar a chance de um criança ser afetada por uma doença já manifestada em alguns membros da família. Pelo estudo dos heredogramas, especialistas no campo da citogenética e da genética humana podem orientar um casal sobre os riscos de virem a ter filhos com alguma doença hereditária.

É importante que um casal que já tenha alguma criança ou parentes afetados por doenças genéticas buscarem um aconselhamento genético. Mulheres com mais de 35 anos que desejam engravidar devem procurar um serviço de aconselhamento genético pois os estudos mostraram que o risco de gerar filhos com número anormal de cromossomos aumenta significativamente depois dessa idade.

Alelos que causam doenças, ou que diminuem a taxa de sobrevivência ou reprodução de um organismo são genericamente chamados de alelos deletérios. Para calcular o risco de uma doença recessiva se manisfestar, os geneticistas buscam descobrir se os pais são ou não portadores do alelo para a doença.

A probabilidade de alelos deletérios recessivos encontrarem-se,originando uma pessoa homozigótica doente, aumenta nos casos de casamentos consanguineos. Pessoas aparentadas, por terem herdado seus genes de ancestrais comuns, tem maior chance de possuir um mesmo tipo de alelo familiar que pessoas não aparentadas.

Atualmente é possível diagnosticar certas doenças genéticas ainda durante a vida intra-uterina. Nesses casos, em diversos países, o casal pode optar por aborto terapêutico ou preparar-se para criar um filho portador de anomalia. As técnicas que possibilitam a identificação de portadores de doenças graves ainda durante a vida intra-uterina, colocam em discussão a questão do aborto terapêutico e levam a questionamentos éticos e morais. Os novos caminhos apontados pela genética exigem que a sociedade discuta novas atitudes, normas e valores, coerentes com o conhecimento científico atual.

6 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1 - CORREA, Marilena V..O admirável Projeto Genoma Humano. Physis [online]. 2002, vol.12, n.2, pp. 277-299. ISSN 0103-7331. http://dx.doi.org/10.1590/S0103-73312002000200006.

2 - Daniel Lorber RolniIk, Mário Henrique Burlacchini de Carvalho, Ana Lúcia Pereira Monteiro Catelani, Ana Paula Almeida Rocha Pinto, Juliana Branco Gonçalves Lira, Neusa Kiyomi Kusagari, Paula BellIne, Maria de Lourdes Chauffaille. Análise citogenética em material de abortamento espontâneo. Rev. Assoc. Med. Bras. [online]. 2010, vol.56, n.6, pp. 681-683. ISSN 0104-4230. http://dx.doi.org/10.1590/S0104-42302010000600017.

3 - Gibson, Greg; Muse, Spencer V. A Primer of Genome Science. 2ª ed. Sunderland, Massachusetts: Sinauer, 2004.378 p. p.1.

4 - Patricia Dahia, Descobrindo Genes no Século XXI: Enfoque na Área de Onco-Endocrinologia. Arq Bras Endocrinol Metab [online]. 2002, vol.46, n.4, pp. 330-340. ISSN 0004-2730. http://dx.doi.org/10.1590/S0004-27302002000400005.

5 – TEIXEIRA, Aline C.Z.; OLIVEIRA, André R.C.P. de; PEREIRA, Thalita M.; JESUS, Adriana N. de; RODRIGUES, Melina G.; SALVADOR, Renata; AGOSTINHO, Maria Aparecida de B.; RODINI, Elaine S.O. Arq. Ciência Saúde 2009 abri/jun; 16(2):59-61. Departamento de Ciências Biológicas UNESP Av. Engº Luiz Edmundo Carrijo Coube 14-01, Vargem Limpa 17033-360 - Bauru – SP.

6 - Trabalho realizado no Grupo Fleury Medicina & Saúde, São Paulo, SP. Rev Assoc Med Bras 2010, Análise Citogenética em Material de Abortamento Espontâneo.

Espero que seja útil...

Atenciosamente, Rafael Silva Brandão - Biomedicina