Revisão - Farmacologia

Caros leitores, em vista da notável complexidade da disciplina Farmacologia, segue alguns princípios importantes a serem relembrados.

O Sistema nervoso:

O sistema nervoso está dividido em duas divisões anatômicas : o sistema nervoso central (SNC), que compreende o cérebro e a medula espinal e o sistema nervoso periférico, que inclui neurônios localizados fora do cérebro e da medula espinal,ou seja, qualquer nervo que entra ou sai do SNC. O SNP está subdividido em Divisão Eferente (Neurônios transportam sinais do cérebro e da medula espinal) e Divisão Aferente (trazem informações da periferia ao SNC). 

Anatomia do Sistema Nervoso Autônomo

• Neurônios Eferentes – Transportam impulsos do SNC para os órgão efertores;
  
• Neurônios Aferentes – Regulação reflexa e ajustes;
  
• Neurônios Simpáticos- Se divide em neurônios pré ganglionares curtos e pós ganglionares longos;
  
• Neurônios Parassimpáticos - Se divide em neurônios pré ganglionares longos e pós ganglionares curtos;
  
• Neurônios entéricos – Coleção de fibras nervosas que inervam o TGI, pâncreas e vesícula biliar,independe do SNC e controla a motilidade, secreções exócrinas e endócrinas e a microcirculação do TGI.
  

Função do SNP Autônomo Simpático:

O SNP autônomo simpático, , estimula ações que mobilizam energia, permitindo ao organismo responder a situações de estresse. Por exemplo, o sistema simpático é responsável pela aceleração dos batimentos cardíacos, pelo aumento da pressão arterial, da concentração de glicose no sangue e pela ativação do metabolismo geral do corpo.

Os neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático secretam principalmente noradrenalina, razão por que a maioria deles é chamada neurônios adrenérgicos. As fibras adrenérgicas ligam o sistema nervoso central à glândula supra-renal, promovendo aumento da secreção de adrenalina, hormônio que produz a resposta de "luta ou fuja" em situações de stress.

Função do SNP Autônomo Parassimpático

A divisão parassimpática mantém funções corporais essenciais como os processos digestivos e a eliminação de resíduos e é necessária para a vida. Atua em oposição às ações da divisão simpática, como por exemplo em situações de “repouse e digira”.

Em resumo, as diferenças Anatômicas e Funcionais entre o Simpático e o Parassimpático são as seguintes: 

Simpático	Parassimpático
Neurônios pré-gânglionares na medula torácica e lombar - tóraco-lombar	Localizam-se no Tronco encefálico e na medula sacral- crânio-sacral
Gânglios longe das vísceras	Neurônios próximos ou dentro das vísceras
Fibra pré-ganglionar curta e pós longa	Fibra pré-ganglionar longa e pós curta
Os neurotransmissores são noradrenalina e adrenalina. Sistema de “luta ou fuja".	O neurotransmissor é acetilcolina Sistema de “repouse e digira”.

SNC X Funções Autônomas

O SNP Autônomo requer impulsos sensoriais de estrutura periférica para proporcionar informações sobre o estado das funções do organismo, que é proporcionada pelas ondas de impulsos aferentes originários das víceras, hipotálamo, bulbo e a medula espinal. Esses centros respondem aos estímulos enviando impulsos reflexos eferentes por meio do SNP autônomo, através de ARCOS REFLEXOS ou EMOÇÕES.

Inervação pelo SNP Autônomo

• Inervação dupla: A maioria dos órgãos do organismo é inervada por ambas divisões do SNP Autônomo,assim a inervação vagal parassimpática diminui a Fc. e a inervação simpática aumenta-a.
  
• Órgãos que só recebem inervação simpática: Alguns órgão efetores como medula das adrenais , os rins, os músculos piloeretores e as glândulas sudoríparas, recebem somente inervação do sistema simpático.
  

 

As porções simpática e parassimpática do sistema nervoso autônomo são antagônicas, mas trabalham em harmonia. Sinalização química entre as célula.

Além da neurotransmissão, outros tipos de sinais químicos compreendem os mediadores locais e a secreção de hormônios:

• Mediadores locais: A maioria das células do organismo secreta substâncias químicas que atuam nas células do seu ambiente imediato que são rapidamente destruídos ou removidos, por isso eles não entram na circulação sanguinea e não são distribuídos. Ex. Histamina.
  
• Hormônios: Exerce efeito em células alvo amplamente distribuídas.
  
• Neurotransmissores: A comunicação entre as células nervosas e os órgãos efetores ocorre por sinais químicos, denominados neurotransmissores, mediados pela ligação aos receptores específicos. EX. Acetilcolina e Norepinefrina.
  
  

Acetilcolina: é uma molécula simples sintetizada a partir de colina e acetil-CoA através da ação da colina acetiltransferase. Os neurônios que sintetizam e liberam ACh são chamados neurônios colinérgicos. Norepinefrina: exibem efeitos excitatórios e inibitórios do sistema nervoso periférico assim como ações no SNC, tais como a estimulação respiração e aumento da atividade psicomotora. Ligam-se a duas classes diferentes de receptores denominados receptores alfa e beta adrenérgicos. Norepinefrina são os noradrenérgicos.

A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos envolve seis etapas: :

Assim que ativa o receptor, a Acetilcolina rapidamente se desliga dele, e a Acetilcolinesterase aproveita para quebrá-la em Colina+Acetato, feito isso esses dois são transportados novamente para dentro da célula pré-sináptica, logo são unidos novamente em Acetilcolina para serem liberados e então o ciclo continua.

Receptores colinérgicos: Designados como muscarínicos e nicotínicos, podem ser diferenciados com base em suas afinidades para fármacos que mimetizam a ação da acetilcolina. Os receptores muscarínicos são encontrados em gânglios do SNP e nos órgãos efetores autônomos (coração músculo liso,cérebro e glândulas exócrinas. Os nicotínicos estão relacionados ao sistema nervoso somático.

Ex de fármacos Agonistas Colinérgicos: Pilocarpina – Produz rápida contração do músculo ciliar e miose.

Antagonistas Colinérgicos:

Os antagonistas colinérgicos são drogas que agem nos receptores colinérgicos, bloqueando seletivamente a atividade parassimpática (reduzindo ou bloqueando a ação da acetilcolina), sendo estes antagonistas também chamados parassimpaticolíticos ou fármacos anticolinérgicos ou anticolinérgicos assim, diminuem, inibem ou bloqueiam a resposta colinérgica. Portanto, reduzem ou anulam o efeito de estimulação do sistema nervoso parassimpático (impede que a acetilcolina estimule os receptores colinérgicos), e, em determinadas situações (indiretamente) tem o efeito estimulante do sistema nervoso simpático.

Os antagonistas colinérgicos são agentes também chamados espasmolíticos ou

antiespasmódicos porque reduzem os espasmos principalmente no trato gastrintestinal, e, apresentam a fórmula R-COO(CH2)nN, sendo que R corresponde ao grupo volumoso ligado ao nitrogênio básico através da ponte ou grupo isóstero –COO-, e, a cadeia –(CH2)n. 

Os antagonistas colinérgicos são classificados em:

Bloqueadores ou agentes antimuscarínicos ; Bloqueadores ganglionares ;Bloqueadores neuromusculares.

Bloqueadores ou agentes antimuscarínicos: são seletivos para o sistema parassimpático, agindo unicamente nos receptores muscarínicos, bloqueando ou inibindo as ações da acetilcolina nestes receptores.

Existem vários agentes antimuscarínicos, entretanto, são mais utilizados:

Atropina – escopolamina ou hioscina – ipratrópio – propantelina - dicicloverina –

diciclomina – glicopirrolato – ciclopentolato - tropicamida

Bloqueadores Ganglionares:  Os bloqueadores ganglionares bloqueiam competitivamente os receptores colinérgicos nicotínicos em neurônios pós-ganglionares de gânglios tantos simpáticos como parassimpáticos. Essas drogas podem ainda bloquear diretamente o canal de acetilcolina nicotínico da mesma maneira que os bloqueadores nicotínicos neuromusculares. Ex: Trimetafana – Usado na diminuição da Pressão arterial, edema pulmonar e aneurisma.

Bloqueadoresneuromusculares: Se combinam com o receptor nicotínico e impedem a ligação da acetilcolina. Os fármacos não entram facilmente nas células, e seus metabólicos aparecem principalmente na bile, e é excretado inalterada na urina.

Agonistas Adrenérgicos:

Afetam os receptores que são estimulados pela norepinefrina ou epinefrina (adrenorreceptores), ativando-o. São denominados como simpaticomiméticos. A neurotransmissão nos neurônios adrenérgico é muito similar a descrita para os neurônios colinérgicos, porém noraepinefrina é o neurotransmissor ao invés de acetilcolina. O processo envolve cinco etapas: Síntese, armazenamento , liberação e ligação com o receptor da noraepinefrina seguido da remoção do neurotransmissor da fenda simpática.

Síntese de norepinefrina: A tirosina é transportada por um transportador acoplado ao Na+ para dentro do axoplasma do neurônio adrenérgico, onde é hidroxilado para dihidroxifenilalanina (DOPA) pela tirosina hidroxilase. Este é o primeiro passo na formação da norepinefrina. A DOPA é descarboxilada para formar a dopamina. Armazenamento de norepinefrina em vesículas: A dopamina é transportada dentro da vesícula sináptica por um sistema de transporte amina que também está envolvido na pré-formação da norepinefrina. (Este sistema carreador é bloqueado pela reserpina).A dopamina é hidroxilada para formar a norepinefrina pela enzima dopamina beta hidroxilase. Na medula da adrenal, norepinefrina é metilada para produzir epinefrina; ambas são estocadas na células cromafin. A estimulação na medula da adrenal libera 85% epinefrina e 15% norepinefrina. Liberação da norepinefrina: Com um aumento da passagem de íon Cálcio da região extracelular para o citoplasma do neurônio ocorre exocitose das vesículas, liberando o seu conteúdo para o interior da fenda sináptica. (Esta liberação é bloqueada pela droga guanitidina).Ligação com o receptor: A norepinefrina liberada das vesículas difusas sinápticas cruza o espaço sináptico e liga-se ao receptor pós-sináptico no órgão receptor ou no receptor pré-sináptico do nervo terminal. O reconhecimento da norepinefrina pelo receptor de membrana leva a um evento em cascata dentro da célula, resultando na formação do segundo mensageiro intracelular como conexões na comunicação entre o neurotransmissor e a ação generalizada dentro da célula efetora. Receptores adrenérgicos usa ambos, o sistemas de segundo mensageiro (AMPc) e o fosfoinositol ciclo para transmitir o sinal para dentro do efetor.Remoção da norepinefrina: A remoção da norepinefrina pode se dar por três caminhos:

●Difundir-se fora do espaço sináptico e entrar na circulação.

●Ser metabolizada pela O-metilase derivadas da membrana da célula pós-sináptica associada a catecol O-metiltransferase (COMT) no espaço sináptico.

● Ser capturado pelo sistema up-take que puxa a norepinefrina para dentro do neurônio ( pela ativação da Sódio-Potássio ATPase, que pode ser inibida por antidepressivos como imipramina, ou pela cocaína).

Destinos Potenciais da recapturação da norepinefrina:

Depois de reentrar no citoplasma do neurônio adrenérgico a norepinefrina pode ocupar-se de uma vesícula adrenérgica, via sistema amino transporte, e ser sequestrada para liberação de uma outra ação potencial ou persistir na proteção. Alternativamente, norepinefrina pode ser oxidada pela monoamine oxidase (MAO) presente na mitocondria neuronal. Os produtos inativos do metabolismo da norepinefrina são excretados na urina como o ácido vanilimandélico (VMA), metanefrina e normetanefrina.

Os adrenorreceptores podem ser diferenciados farmacologicamente, são divididos em alfa e beta, com base na resposta aos agonistas adrenérgicos: Epinefrina noraepinefrina e isoproterenol.

As respostas fisiológicas à estimulação adrenérgica é organizada de acordo com o tipo de receptor:

CARACTERÍSTICAS DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS: A maioria das drogas adrenérgicas são derivadas da beta-feniletilamina. Substituições no anel benzênico ou cadeias laterais de etilamina produzem uma grande variedade de componentes com várias funções, para diferenciar entre receptores A e B, e para penetrar no SNC. Dois importantes aspectos estruturais destes drogas são o número e a localização das substituições de OH no anel benzênico e a natureza do substituto no nitrogênio-amina.

1. Catecolaminas: Aminas simpatomiméticas que contém o grupo 3,4dihidroxibenzeno, como a Epinefrina, Norepinefrina, Isoproterenol e Dopamina.- alta potência: drogas que são derivadas de catecóis (com grupos OH nas posições 3 e 4 no anel benzênico) demonstram a potência mais alta em ativar receptores alfa e beta.- inativação rápida: não apenas as catecolaminas são metabolizadas pelo COMT pós-sináptico e pela MAO intraneuronal, mas eles são metabolizados em outros tecidos. - Penetração pobre : as catecolaminas são polares e portanto não penetram prontamente no SNC. Entretanto, a maioria destes drogas têm alguns efeitos clínicos (ansiedade, tremor e cefaléia) que são atribuíveis a ação no SNC.
   
2. Não-Catecolaminas: Compostos ausentes de grupos hidroxil-catecol, têm meia vida maior, desde que não sejam inativados pelo COMT. Estes compostos podem agir indiretamente causando a liberação das catecolaminas estocadas.
   

MECANISMO DE ACÃO DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS:

 1- Agonistas de ação direta: estas drogas atuam diretamente nos receptores alfa ou beta, produzindo efeitos semelhantes àqueles que ocorrem após estimulação de nervos simpáticos ou redução do hormônio epinefrina da medula adrenal. Exemplos: Epinefrina, Norepinefrina, Isoproterenol e Fenilefrina.2- Agonistas de ação indireta: estes agentes que incluem anfetamina e tiramina agem no neurônio pré-sináptico e causam a liberação de norepinefrina dos reservatórios citoplasmáticos ou vesículas do neurônio adrenérgico. Com a estimulação neuronal, a norepinefrina promove a sinapse e se liga aos receptores alfa ou beta.3- Agonistas de ação mista: alguns agonistas como a Efedrina e o Metaramenol têm ambos a capacidade de estimular diretamente adrenoceptores e reduzir a Norepinefrina dos neurônios adrenérgicos.

Antagonistas Adrenérgicos:

Drogas que se ligam aos receptores adrenérgicos mas não os ativam. Os antagonistas adrenérgicos bloqueiam a ação dos transmissores adrenérgicos endógenos (epinefrina e norepinefrina).

Fármacos bloqueadores alfa adrenérgicos: Bloqueiam os adrenorreceptores alfa afetando profundamente a pressão arterial, reduzindo o tônus simpático dos vasos sanguineos, resultando em menor resistência vascular periférica. Ex: Fentolamina, prazosina .

Fármacos bloqueadores beta adrenérgicos: Todos os bloqueadores beta induzem a redução da pressão arterial, porém não induzem a hipotensão postural, pois os adrenorreceptores alfa permanecem funcionais, assim o controle simpático normal dos vasos são mantidos. Ex: Propranolol, timolol, esmolol e atenolol.

Fármacos que afetam a liberação ou captação do neurotransmissor: Alguns antagonistas não atuam diretamente no adrenorreceptor, mas exercem seus efeitos indiretamente no neurônio adrenérgico causando liberação de neurotransmissor das vesículas de armazenamento. Alguns fármacos atuam no neurônio adrenérgico para interferir na liberação do neurotransmissor no nervo adrenérgico.

Ex: Reserpina, Guanetidina e cocaína.

Comparação entre agonistas antagonistas e agonistas parciais dos adrenorreceptores Beta

 

Referência Bibliográfica:

1. B. G. Katzung. Farmacologia Básica e Clínica. 10 ed., Lange, São Paulo, 2007. 2. Howland R, Mycek. Farmacologia Ilustrada . 3 ed., Artemed, Porto Alegre, 2007.3. J. G. Hardman e cols. Bases Farmacológicas da Prática Médica - Goodman e Gilman. 11 ed., McGraw-Hill/Guanabara Koogan, New York/Rio de Janeiro.


Atenciosamente, Rafael Silva Brandão - Biomedicina