Olá caros leitores, hoje teremos uma rica participação do meu amigo e colega de profissão Dr Luis Eduardo. Ele que gentilmente se dispôs a dividir conosco um pouco dos seus conhecimentos em hematologia. Espero que seja proveitoso. Bons estudos!!
Olá pessoal, eu sou Luis Eduardo vou falar a respeito de antígenos eritrocitários.
Então, durante o processo
de produção e maturação das hemácias que ocorre naturalmente na medula óssea,
através de mecanismos de regulação gênica, estas células recebem diversos
antígenos de superfície na sua membrana citoplasmática.
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| Dr Luis Eduardo - Biomédico Hematologista |
Os diversos sistemas
conhecidos dos grupos sanguíneos são classificados principalmente pela presença
ou pela ausência de antígenos membranários nas hemácias. Esses antígenos são
herdados geneticamente e se apresentam na membrana plasmática eritrocitária como
proteínas ou carboidratos específicos, expressos a partir de determinadas
sequências de aminoácidos. Atualmente são conhecidos mais de 270 antígenos
eritrocitários detectados por métodos imuno-hematológicos, sendo estes
distribuídos em 29 sistemas de grupos sanguíneos de acordo com a ISBT
(Sociedade Internacional de Transfusão Sanguínea). Dentre os diversos sistemas,
o Rh, MNS e Kell são os mais complexos, contendo respectivamente cada um 49, 46
e 30 antígenos diferentes de superfície.
A diversidade dos sistemas, também
chamado de polimorfismos, tem sua origem a partir de mutações pontuais,
recombinações gênicas (splicings, translocações, crossing over),
deleções e inserções. O reconhecimento de antígenos eritrocitários é de extrema
importância na rotina transfusional, tendo em vista que a produção de
anticorpos contra essas proteínas de superfície pode dar origem a grandes reações
de incompatibilidade, sendo capaz de originar uma diversidade de sintomas clínicos, principalmente em pacientes
que passam por transfusões frequentes, conhecidos como politransfundidos, sendo
estes os talassêmicos, pacientes com
anemia falciforme ou outras anemias hemolíticas hereditárias, ou ainda aqueles
que apresentam aplasia de medula e algumas neoplasias. Os antígenos de superfície
são reconhecidos por aloanticorpos que são produzidos após exposição prévia,
sendo as causas mais comuns gravidez e transfusões de sangue. Para detecção de
antígenos de superfície são realizadas algumas técnicas como a genotipagem,
testes sorológicos e hemaglutinação, porém esse último pode apresentar algumas
limitações que serão descritas na tabela abaixo:
Limitações dos testes de hemaglutinação
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Limitações Técnicas:
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Limitações Clínicas:
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Interpretação subjetiva;
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Fenotipagem dos pacientes com transfusões
frequentes;
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·
Procedimentos
trabalhosos, demorados e pouco automatizados;
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Fenotipagem de hemácias de pacientes com
autoanticorpos;
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Alto custo dos reagentes,
em especial dos soros raros;
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Falha na determinação da zigosidade RhD;
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·
Muitos soros raros não
são registrados e são de origem humana;
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·
Poucos doadores fenotipados para um pequeno número
de antígenos, limitando os estoques e registro de doadores raros.
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·
Indisponibilidade de
antissoros comerciais para muitos antígenos.
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*Junqueira, P. C.; Hamerschalak,
N.; Rosenblit, J. Hemoterapia Clínica. São
Paulo: Roca, 2009.
No inicio do século
XX foi descrito o primeiro grupo sanguíneo, em que o pesquisador mesclou soros
e hemácias diferentes e assim distinguiu três grupos sanguíneos: o grupo A, no
qual o soro aglutinava as hemácias de outro grupo, denominado B; o grupo B, em
que o soro aglutinava os eritrócitos do grupo A; o grupo C que posteriormente
foi substituído por grupo O, no qual as hemácias não eram aglutinadas pelos
soros dos grupos A e B. Em seguida um quarto grupo foi descrito, denominado
grupo AB, no qual o soro deste grupo não aglutinava as hemácias de nenhum dos
demais grupos, porém suas células eram aglutinadas pelos soros de outros
grupos. Cada um dos sistemas de grupos sanguíneos consiste de um único ou mais
antígenos codificados ou regulados por um lócus
gênico ou por dois ou mais genes homólogos, ligados entre si de tal forma que
não haja recombinação entre eles.
Nesta revisão bibliográfica daremos
ênfase nos principais antígenos de superfície eritrocitária que são dotados de
relevante importância na pratica transfusional, tais como: ABO, Rh e Lewis,
MNS, Duffy, Kell, Kidd, Diego e Lutheran. É importante ressaltar que existem
outros antígenos eritrocitários com funções conhecidas como: Gerbich, KX, Colton, Gil, Indian, Xg, Scianna, LW, Ok, JMH, Yt,
Dombrock, Knops, Cromer, Ch/Rg, I, Globoside, Raph.
1.
Sistema ABO e Rh:
Para que seja determinado o sistema
ABO é importante à presença de outro antígeno eritrocitário, o antígeno H. Esse
antígeno é originado a partir de uma adição de uma fucose através da ligação α
(1-2) à galactose terminal do paraglobosídeo tipo 2. Essa reação é catalisada
por uma enzima (flucosiltransferase) codificada pelo gene H localizada no lócus FUT1 no cromossomo 9. O alelo “H”
é consideravelmente frequente na população, o que esta diretamente relacionado
a presença do antígeno “H” na membrana do eritrócito. Entretanto o alelo
recessivo “h” não é responsável pela produção de transferase ativa, e em
decorrência, os indivíduos homozigotos recessivos (hh) não apresentam o
antígeno H na superfície da hemácia, dando origem ao fenótipo Bombay. Este
antígeno também pode ser encontrado em aproximadamente 80% das pessoas nas
secreções corporais, sendo o gene responsável por este processo, Se, localizado
no lócus FUT2.
O antígeno H é uma espécie de
subtrato, utilizado pelas transferases codificadas pelos genes A e B que
produzirá esses determinados antígenos. O antígeno A é expresso em decorrência
de uma N-acetilgalactosamina unida por uma ligação α (1-3) à galactose terminal
do antígeno H. Por outro lado o antígeno B é formado a partir de uma galactose
ligada nesta mesma posição no antígeno H. O gene O não é capaz de dar origem a
enzimas funcionais, as transferases, não modificando assim o antígeno H, sendo
este encontrado na superfície das hemácias do grupo sanguíneo O, surgindo este
grupo a partir da falta de enzimas ou pela presença silenciosa do gene, levando
a presença do H nas hemácias e células epiteliais. Em resumo, a adição de
açucares diferentes ao antígeno H no braço longo do cromossomo 9 dará origem
aos grupos sanguíneos A e B.
O sistema Rh como citado
anteriormente é bastante complexo, sendo descrito a estudando anteriormente
como causador de uma patologia de relevância clínica, a Doença Hemolítica do
Recém Nascido (DHRN), sendo o alvo mais frequente de aloimunizações, os
anticorpos dirigidos contra esses antígenos geralmente pertencem a classe IgG.
Este sistema engloba em média 45 antígenos dos quais apenas cinco são
classificados rotineiramente, sendo estes: D, C, c, E, e. O primeiro antígeno
descrito desse sistema foi o D ou Rho. A presença ou a ausência desse
determinado antígeno na membrana plasmática do glóbulo vermelho conferem o
fenótipo Rh(+) ou D(+) e Rh(-) ou D(-). Os cinco antígenos citados são herdados
em conjunto, em decorrência da proximidade dos genes que os codificam. O lócus Rh esta localizado no braço curto
do cromossomo 1, através de alterações nesse gene o polimorfismo do antígeno
RhD é causado pela ausência do gene D, podendo os indivíduos expressarem as
duas copias do gene ou simplesmente não expressar nenhuma, conferindo os
genótipos DD (Rh+), Dd (Rh+) e dd (Rh-). Existem ainda polimorfismos de C/c e
E/e, que também serão positivos ou negativos conforme as respectivas variações
de aminoácidos no genoma.
Existe ainda uma subclassificação
para estes últimos antígenos, o D fraco ou Du, esta terminologia é
utilizada para descrever a expressão de antígenos D que são detectados apenas
pó anticorpos anti-D mais “potentes”. São englobados neste grupo os antígenos
de células que não aglutinam com anti-D IgM em teste direto, mas acabam
aglutinando em teste de antiglobulina de anti-D IgG. Ainda há outra variação,
os D parciais ou D fracos, que parte do gene são substituídos pelo gene C/E ou
a proteína não e expressa completamente. Nestes casos o individuo é
classificado como D+ na prática clínica e acaba produzindo anti-D em
decorrência da proteína “deficiente” na membrana plasmática.
Em casos extremamente raros, alguns
pacientes podem não apresentar nenhum dos antígenos do sistema Rh, dando origem
a discretas alterações clínico-laboratoriais, que pode ser percebida através de
uma síndrome hemolítica leve, estomatocitose, aumento da fragilidade osmótica e
algumas alterações no transporte de íons na membrana.
2.1 Fenótipo Bombay:
O indivíduo
caracterizado pelo fenótipo Bombay, também denominado Oh, possuem
defeitos no gene H ou sua expressão é considerada fraca. Estes pacientes
possuem algumas características, tais como: hemácias que não reagem com
anti-soros anti-A, antiB ou anti-AB, a saliva não contem antígenos A, B ou H e
o soro contem anticorpos anti-A, anti-B e anti-H. Este fenótipo pode ser
causado por uma variedade de defeitos moleculares ligados ao gene H, sua forma
clássica é observada em indianos, pelas mutações no gene FUT1 e FUT2.
2.
Sistema de Lewis:
Os antígenos deste sistema não são
produzidos propriamente nos eritrócitos, mas sim em células epiteliais,
principalmente enterócitos, e circulam ligados a lipoproteínas e passivamente
são transferidos para as hemácias. O gene Le é responsável por codificar a
fucosiltransferase que adiciona uma fucose ao paraglobosídeo tipo 1,
transformando-o em antígeno Lea ou Leb, nos indivíduos
Lewis-negativos não há produção desses determinados antígenos.
3.
Sistema Kell:
Este sistema tem importância
particular quando é relacionado a transfusões sanguíneas, tendo em vista que
anticorpos anti-Kell são produzidos em decorrência de aloimunização a partir de
gravidez ou transfusões, sendo estes pertencentes geralmente da classe IgG, com
capacidade de promover remoção extravascular de hemácias sensibilizadas. Este
sistema engloba aproximadamente 16 antígenos de superfície que podem apresentar
funções enzimáticas, porém foram identificados alguns indivíduos que não
apresentavam antígenos Kell na membrana plasmática de suas hemácias, sendo este
fenótipo denominado Ko, não foi descrito nenhuma alteração funcional e
morfológica dessas células em decorrência da ausência do antígeno. Esta
proteína é codificada a partir de um gene localizado no braço longo do
cromossomo 7, todas os polimorfismos associados a este antígeno está
relacionado a troca de aminoácidos provocados por mutações de bases nestes
genes, podendo dcar origem a antígenos distintos neste sistema.
4.
Sistema MNS:
Este grupo de antígenos do sistema
MNS, está diretamente relacionado à glicoforinas, sendo essas glicoproteínas
que são encontradas em grande quantidade na membrana das células vermelhas do
sangue. A proteína MN está associada à outra glicoforinas, a GPA, que
juntamente com outras proteínas darão origem a proteínas intrínsecas da
membrana eritrocitária, outras glicoforinas como a C e D não estão relacionadas
com este sistema e sim com o Sistema Gerbich. Estes genes estão localizados no
cromossomo 4, com ordem especifica de aminoácidos para codificar proteínas de
superfície. Dentre os sistemas dos grupos sanguíneos, o MNS é um dos que
engloba a maior quantidade de variações, tendo atualmente em média 38 antígenos
reconhecidos , quando parte desses antígenos provem de mutações pontuais no
gene, deleções ou recombinações gênicas, podendo dar origem a genes híbridos
que formação antígenos, como por exemplo: Hil, Dantu, TSAN e SAT.
5.
Sistema Kidd:
O sistema Kidd está mais
frequentemente associado à aloimunizações decorrentes de transfusões
sanguíneas, sendo estes anticorpos capazes de fixar proteínas do sistema
complemento e causar reações hemolíticas, assim como insuficiência renal aguda.
O gene responsável por este sistema esta localizado no cromossomo 18,
denominado gene HUT11. As proteínas mais importantes deste sistema são Lka
e Lkb, existindo também outro fenótipo conhecido e de frequência
relativamente rara, o Jk (a-, b-), que é caracterizado por não apresentar na
membrana eritrocitária os antígenos Kidd, geralmente esses indivíduos
apresentam dificuldades no transporte da ureia, portanto estes antígenos estão
localizados em uma proteína capaz de transportar ureia.
6.
Sistema Diego:
Este sistema abrange os antígenos
Diego e Wright, localizadas na maior proteína de membrana eritrocitária, também
conhecida como canal de ânions, geralmente estes indivíduos apresentam fenótipo
Dia/Dib e Wra/Wrb, com capacidade
de formar anticorpos de classe IgG e produzir reações transfusionais ou doença
hemolítica do recém-nascido.
7.
Sistema Duffy:
Os antígenos de superfície deste
sistema estão diretamente relacionado à entrada do Plamodium vivax nas hemácias, sendo capaz também de originar
aloimunizações, os principais antígenos desse sistema são Fya e Fyb,
que tem alta frequência nos caucasianos e estão praticamente ausentes em toda
população de asiáticos (~90%). A proteína Duffy é capaz de ser expressa em
outras células do organismo, como células epiteliais, além de se ligar a
quimiocinas como a interleucina 8 (IL-8).
8.
Sistema Lutheran:
As proteínas deste sistema são
expressas em duas proteínas, Lu e B-CAM, resultados da codificação do gene Lu que fica localizado no cromossomo 19.
Estas glicoproteínas são amplamente expressas em outros tecidos, porem em
relação aos eritrócitos, estas proteínas tem função de receptor para laminina.
Na membrana plasmática das hemácias de pacientes com anemia falciforme, são
expressas mais da metade das glicoproteínas desse sistema em relação aos
indivíduos “normais”, o que acredita-se estar diretamente relacionada ao
aumento da aderência dessas hemácias ao endotélio vascular, originando a
oclusão vascular. Algumas pesquisas têm apontado que em algumas neoplasias
malignas há maior expressão das glicoproteínas Lu e B-CAM e estas podem estar
relacionadas em conjunto com outras proteínas receptoras de adesão aos
mecanismos de metástase tumoral.
9. A figura abaixo
ilustra alguns antígenos eritrocitários e suas possíveis funções:
10.
Doença Hemolítica do
Recém-nascido (DHRC):
Antigamente conhecida como
eritroblastose fetal (EF), a DHRC ou também conhecida como doença hemolítica
perinatal (DHPN) é uma doença que acomete o feto, ou recém-nascido com Rh
distinto do Rh materno. Ocorre em geral na segunda gestação na qual a mãe é Rh-
e o segundo feto Rh+. Após a primeira gestação com um feto Rh+, a mãe irá
produzir anticorpos inicialmente IgM e posteriormente substituído por IgG, que
na segunda gestação com feto Rh- se ligará as hemácias do feto provocando
intensa hemólise. Como resposta a hemólise, o fígado do feto ou a medula óssea
do recém-nascido, quando é possível realização do parto com o concepto vivo,
irá aumentar a eritropoiese, liberando formas jovens das hemácias no sangue
periférico como um mecanismo compensatório, os eritroblastose, por esta razão
antigamente a doença era conhecida como eritroblastose fetal. Atualmente é
feito aconselhamento genético com as mães Rh- que possuem parceiros Rh+, afim
de que seja reduzido o número de crianças com a doença, neste contexto, quando
detectado o segundo feto Rh+ são administradas vacinas com finalidade de
“inativar” estes anticorpos maternos.
 |
11.
Conclusão:
Segundo as informações contidas
nesta revisão bibliográfica, destaca-se a importância do estabelecimento de uma
conduta transfusional apropriada, realizando as devidas fenotipagens de cada
antígeno citado acima e da confirmação de algumas destas proteínas no momento
da transfusão, tendo em vista que geralmente os pacientes politrasnfundidos são
aqueles portadores de alguma enfermidade, são indivíduos geralmente
imunossuprimidos e que alguma negligência neste processo poderá ser fatal. É
importante ressaltar sobre o avanço que a medicina transfusional obteve nos
últimos anos, precavendo a transmissão de algumas doenças infectocontagiosas
como HIV, HBV, HCV, HLTV e Chagas, através da realização de exames de triagem
sorológicos, que identificam anticorpos contra esses e outros antígenos,
certificando assim hemocomponentes seguros para os pacientes que serão
transfundidos.
2.
Referências
Bibliográficas:
Zago, M. A.; Falcão, R. P.; Pasquini, R. Tratado de Hematologia, Ed. Atheneu, 2013.
Junqueira, P. C.; Hamerschalak, N.; Rosenblit, J. Hemoterapia Clínica. São Paulo: Roca, 2009.
Carvalho, W. F. Técnicas médicas
de hematologia e imuno-hematologia. 8ª. Ed. Minas Gerais: Belo Horizonte. Coopmed:2008. http://www.misodor.com/DHPN.html
Atenciosamente, Rafael Brandão
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